CGM第73期 整合多组学数据解析人类复杂性状和疾病的遗传机制

祁婷，本科毕业于扬州大学，2011-2016年在浙江大学师从朱军教授攻读统计遗传学博士，2016.09 至今在澳大利亚昆士兰大学杨剑教授组进行博士后研究。 全基因组关联分析（GWAS）检测到了成千上万的与疾病相关联的遗传位点，然而大部分位点的遗传机制尚不清楚。考虑到大部分位点落在非编码区域，一个假设就是遗传位点可能通过改变基因表达从而影响疾病的发生。然而，大部分的基因表达数据来自于比较容易收集的血液中，只有少量的样本来自与疾病相关的组织（比如，脑组织）。 基于此，我们探讨了一个相关的科学问题，是否可以利用来自血液的样本进行脑疾病的研究？ 为此，我们利用expression QTL（eQTL）和DNA methylationQTL （mQTL）的遗传效应来估计大脑和血液的相关性。通过利用公开的QTL数据（n = 526 ~ 1194）, 我们发现eQTL/mQTL的遗传效应在大脑和血液中高度相关（r = 0.75）。通过整合大脑中的eQTL/mQTL数据和GWAS的结果（比如精神分裂，智商），我们找到了与疾病相关的61个基因和167个甲基化位点。它们中的大部分基因和甲基化位点都可以在血液中检测到。这些研究结果表明我们可以利用血液中样本来检测更多的脑疾病相关的基因。 虽然已经有大量疾病相关的基因被检测到，但是大部分基因的调控机制尚不清楚。据报道，染色质互作在调节基因表达中有重要作用。高通量测序技术，比如Hi-C，可以用来检测染色质互作。然而由于成本昂贵，目前其还不能被大规模的应用。 基于此，我们提出了一个利用现有的QTL数据预测染色质互作的方法。本研究中，我们利用mQTL （n = 2000）预测了35000对染色质互作， 它们与高通量测序的结果高度重合。此外，参与染色质互作的甲基化位点富集在enhancer和eQTL附近，表明染色质互作在基因调节中的重要作用。通过整合预测的染色质互作和15个人类数量性状和常见疾病的GWAS结果 （n = 46000 ～ 766345），它加深了我们对常见疾病遗传机制的认识。