Главный герой просыпается утром 23 октября 2077 года с мужем/женой (в зависимости от выбранного игроком пола), умывается, прохаживается по дому, играет со своим маленьким ребёнком, как вдруг в дверь стучится представитель корпорации Волт-Тек, утверждающий, что пора мирной жизни подходит к концу, поэтому, на случай ядерной войны, необходимо зарезервировать себе место в убежище Волт-Тек, ближайшим из которых является «Убежище 111». Через некоторое время по телевидению сообщается о ядерных бомбардировках Нью-Йорка и Пенсильвании. Семья главного героя попадает в «Убежище 111» и подвергается воздействию криосна.
Спустя какое-то время главная героиня и её супруг пробуждаются и подвергаются нападению со стороны двух неизвестных, которые отбирают младенца Шона; в попытке защитить ребёнка супруг главной героини погибает, а игрок вновь погружается в криосон. Повторное пробуждение происходит через 60 лет после катастрофы. Игрок обнаруживает, что он — единственный выживший в «Убежище 111», и выбирается на поверхность, где от прежнего мира, знакомому ему, уже практически ничего не осталось, а райский уголок, который был его домом, превратился в новый, враждебный мир, называемый Cодружеством.
Основная часть игры происходит в 2287 году, через 10 лет после событий Fallout 3, и через 6 лет после Fallout: New Vegas -- Watch live at https://www.twitch.tv/stasya76